设直线与椭圆的交点为A（x₁，y₁）、B（x₂，y₂）

∵M（2，1）为AB的中点

∴x₁+x₂=4，y₁+y₂=2

∵又A、B两点在椭圆上，则x12+4y12=16，x22+4y22=16

两式相减得(x12-x22)+4(y12-y22)=0

于是（x₁+x₂）（x₁-x₂）+4（y₁+y₂）（y₁-y₂）=0

∴

y1-y2

x1-x2

=-

x1+x2

4(y1+y2)

=-

4

4×2

=-

1

2

，即kAB=-

1

2

，

故所求直线的方程为y-1=-

1

2

(x-2)，即x+2y-4=0．