西安A路桥公司通过电子邮件向兰州甲公司发出订购一批沥青的要约，此要约的生效时间为( )。

A．邮件发出时

B．邮件进入甲公司指定的电子信箱时

C．甲公司知道时

D．甲公司知道该要约内容时

中心发绀是由心、肺疾病导致（）；周围性发绀是由于（）所致。