临床研究期间，国家药品监督管理局要求申请人修改临床研究方案、暂停或者终止临床研究的情况是

A．不能有效保证受试者安全

B．未及时、如实报送临床研究进展报告的

C．有证据证明临床试验用药物无效的

D．临床试验用药物出现质量问题的

E．未按照规定时限报告严重不良事件的