A、分子与原子不能笼统地比较大小，只能说构成某分子的原子比该分子小，所以错误．

B、直接构成物质的粒子主要有三种：分子、原子、离子，分子和原子都能构成物质，所以错误．

C、分子和原子之间都有间隙，所以错误．

D、化学变化的实质是分子破裂成原子，原子再重新组合成新分子，即分子在化学变化中能再分，而原子不能，故原子和分子的根本区别是在化学变化中是否可分，所以正确．

故选D．